Jenerik İlaçlarda Terapötik Eşdeğerlilik
Ilaçlarla ilgili iki temel doğru vardır: Ilaçta sadece tek bir kalite vardır; diğer metalarda olduğu gibi ikinci kalite, ikinci-el söz konusu değildir; hiçbir ilaç, sağlık otoritesinden izin almadan tedavide kullanılamaz.
Yeni geliştirilmiş (inovatör) ürünün ilaç olarak ruhsatlandırılabilmesi için üç kriteri yerine getirmesi beklenir: Kalite (fiziko-kimyasal, biyolojik veya mikrobiyolojik testler), etkililik (farmako-toksikolojik testler) ve güvenlilik (klinik araştırma verileri).
Bir müstahzarın, etkililiği ve güvenliliği daha önce tespit edilmiş bir başka müstahzar (orijinal ilaç) ile aynı etkin maddeyi veya terapötik molekül kısmını içermesi ve aynı etkililik ve güvenliliği klinik olarak göstermesi durumunda bu iki ürün “Terapötik Eşdeğer” olarak değerlendirilir. Pratikte tıbbi ürünler arasında terapötik eşdeğerliliği saptamada en uygun yöntem iki farmasötik eşdeğer veya alternatif ürünün biyoeşdeğer olduklarının gösterilmesidir.
Etkin maddeler bakımından orijinal tıbbi ürün ile aynı kalitatif ve kantitatif terkibe ve aynı farmasötik şekle sahip olan ve orijinal (inovatör) tıbbi ürün ile biyoeşdeğerliği, uluslararası mevzuata uygun biyoyararlanım çalışmaları ile kanıtlanmış tıbbi ürün, jenerik tıbbi ürün olarak kabul edilir ve tedavide diğerinin yerine kullanılabilir.
Şunu da vurgulamakta yarar vardır ki aynı terapötik amaçla kullanılmalarına karşın içerdikleri etkin maddeleri farklı olan ilaçlar (örneğin hipertansiyon tedavisinde kullanılan anjiyotensin reseptör antagonisti, losartan ile bir beta-adrenerjik bloker olan atenelol) ”Terapötik Alternatif”tir ve biri diğerinin yerine kullanılamaz.
Sonuçta, biyoeşdeğerlik çalışmalarının amacı jenerik ilaçların da orijinalleri kadar güvenli ve etkili oldukları konusunda hastalara ve hekimlere güvence verecek bir dizi verinin sağlanmasıdır.
Ülkemizde uluslararası kalitede jenerik ilaç geliştiren ve üreten birçok firma bulunmaktadır. Doğal olarak biyoeşdeğerlikleri de kanıtlanmış bu ürünler tüm dünyada olduğu gibi tedavide başarıyla yıllardan beri hem ülkemizde kullanılmakta hem de yurtdışına ihraç edilmektedirler.
Bugüne kadar birçok biyoeşdeğerlik çalışmasını başarıyla gerçekleştirmiş bir Sözleşmeli Hizmet Kuruluşu olan IDE Farmasötik Danışmanlık’ın deneyimlerine dayanarak özellikle hemen salan (immediate-release, IR) ürünlerde jenerik firmalarımızın başarısının oldukça yüksek olduğunu rahatlıkla söylemek mümkün. Buna karşılık, sürekli salan (sustained-release, SR; modified-release, MR) ürünlerde aynı başarının yakalandığını söylemek ise oldukça zor. Bu gibi ürünlerin biyoeşdeğerlik çalışmalarında üç ayrı çalışma (açlık, tokluk ve kararlı-durum koşullarında) gerekli olduğundan sonuçların olumsuz çıkması durumunda firmaların parasal kaybı 150-200 bin dolara ulaşabilmektedir.
Başarısızlığın kaynağı, ilaç geliştirme sürecindeki yanlışlardan yanlış çalışma tasarımına kadar birçok faktöre bağlı olabilmektedir. Bunların artık iyi bilinmesine karşın karar vericilerin karşı karşıya kaldıkları çeşitli baskılar, klasikleşmiş olan bazı aşamaları atlayarak kısa yoldan sonuca gitmeyi ve çalışmaları mümkün olduğunca ucuza getirmeyi yeğlemelerine neden olmaktadır. Yukarıda da belirttiğim gibi bu durum adeta bir “bumerang” etkisiyle kendilerini daha şiddetli olarak vurabilmektedir.
Sürekli-salan ürünlerle biyoeşdeğerlik çalışmalarındaki başarı için gerekli aşamalar; bilimsel verilere dayalı bir formülasyon geliştirme sürecini, bu süreç sonunda geliştirilen yeni formülasyonların (!) bir pilot çalışma ile in-vivo davranışlarının saptanmasını, bu sonuçlar doğrultusunda yapılacak in vivo-in vitro koreIasyon (IVIVC) değerlendirmesini, elde edilecek verilere göre hem bilimsellik hem de mevzuat açısından doğru olarak tasarlanmış pivotal bir biyoeşdeğerlik çalışmasının uluslararası güvenilirliği saptanmış bir CRO ile gerçekleştirilmesini ve nihayet doğru ve düzgün istatistiksel değerlendirme ve raporlandırmayı içerir.
Bu aşamalardan bir veya birkaçını ıskalamak sonuçta daha büyük zararlara yol açabilmektedir. Örneğin, başarılı olmuş bir biyoeşdeğerlik çalışması sonuçlarına karşın özellikle Almanya veya Fransa gibi Avrupa ülkelerinde yapılacak ruhsat başvurularında çok sıklıkla IVIVC değerlendirmesi de istenmektedir. Bu verilerin çok yakında Türk sağlık otoritesince de isteneceğine şüphe yoktur. En az üç farklı formülasyonla bir pilot çalışma yapmadan böyle bir değerlendirmeyi sonucu olumlu çıkmış bir pivotal çalışmadan daha sonra yapmak olası değildir. Bu örnekleri çeşitlendirmek mümkündür. Zaten firmalarımızdan bazıları şimdiden bu örneklerle günlük deneyimleri içinde karşılaşmaya başlamışlardır bile.
Burada üzücü olan uluslararası standartlarda üretim imkânlarına sahip jenerik ilaç üreticileri için kısa vadede elde edilebilecek kazanımların uzun vadede çok şeyler kaybettirebilecek olmasıdır. Çözüm sadece çalışmanın maliyeti ile sınırlı kalan jenerik üretici ile CRO’ların karşılıklı pazarlıklarında değil, çalışmanın tüm süreç bağlamında karşılıklı olarak birbirinin deneyimlerinden olduğunca yararlanılmasında yatmaktadır. Kimsenin hiç şüphesi olmamalıdır ki iyi planlanmamış bir çalışmanın sonuçlarını daha sonra savunmanın ne kadar güç olduğu, daha sonra yaşanacak deneyimlerle çok daha pahalıya öğrenilecektir.
Jenerik ilaçlarla orijinal ilaçlar arasında bir denge yaratmak amacıyla 1984 yılında ABD’de yayımlanan ve Hatch-Waxman Act olarak bilinen yasa çıkalı tam 24 yıl geçmiştir. Bu süre zarfında tüm dünyada jenerik ilaçların terapötik eşdeğer olarak kullanılması ve en az orijinalleri kadar güvenli ve etkili oldukları konusunda hastalara ve hekimlere yeterli güvence sağlandığında şüphe yoktur. Bu güvenin sürdürülmesinde en önemli görev ise sağlık otoritelerine düşmektedir. Nitekim günümüzde otoriteler çalışmanın sonuçlarından ziyade projelerin baştan itibariyle ne denli doğru ve amaca yönelik tasarlandıklarına ve elde edilen verilerin ne kadar doğru kullanıldığına giderek daha fazla dikkat etmeye ve bu bağlamda mevzuatlarını yenilemeye veya yenilerini oluşturmaya başlamışlardır. Dolayısıyla, dünya kalitesinde jenerik ilaç pazarlamayı amaçlayan üreticilerin, bu konularda daha dikkatli ve titiz davranmaları uzun vadede kendi yararlarına olacaktır.
